GoT2D和T2D-GENES项目的研究人员分析了2型糖尿病（T2D）的遗传特征，发现大多数T2D变异位点都位于以往GWAS研究鉴定出的常见变异周围，罕见低频的基因变异引发T2D的风险相对较小。这项研究结果7月11日发表在《Nature》上。

大多数T2D变异都较为常见

研究人员对近2700个具有欧洲血统的人进行了全基因组测序，比较患有T2D和不患T2D个体的遗传模式。他们还对来自5个不同祖先群体的12,900多例T2D病例和对照的基因组蛋白编码区进行了分析，利用基因型填补方法分析了约111,550个个体的基因组变异。

该研究分析了常见变异和罕见变异，特别关注了潜在的功能等位基因，并揭示了一些在特定人群中引发T2D风险的基因位点。结果表明，大多数T2D变异位点都位于以往GWAS研究鉴定出的常见变异周围。

文章的共同第一作者、Broad研究所和麻省总医院的医学和群体遗传学研究员Jason Flannick说，“我们的研究表明，2型糖尿病的遗传风险反映了数百个甚至数千个不同的基因变异，其中大部分变异在多个群体中是共享的。”

基于这项大型研究的结果，Jason Flannick等研究者表示，“要了解T2D的遗传基础，我们需要在确定常见变异（主要是非编码）影响疾病风险的机制方面进行更多的努力。”

罕见基因变异的风险较小

为了深入了解T2D的遗传结构，探索罕见变异的潜在功能，研究人员使用低覆盖度基因组测序数据、深度外显子组测序数据和芯片分型数据分析了1326个患有T2D的个体和1331个不患T2D的个体，所有研究对象都是来自欧洲北部和中部，通过GoT2D联盟获取。

研究人员在这些个体中检测到2670万个SNP、小型插入缺失或者大型缺失，它们导致了已知与T2D相关的4个基因位点中的126个变异。通过对GoT2D样本的分析，以及对另外11,645个欧洲人病例和32,769个对照的填补基因型分析，研究小组将变异信息扩大到14个基因位点中的674个疑似变异。这其中包括1个新发现的基因位点，该结果通过115,000例病例和对照的重复试验得到了确认。

研究人员在一项分析中考虑了已知的T2D基因位点，发现了另外两个T2D相关的低频变异。

研究人员又分析了28,305个欧洲人病例和51,549个对照的数据，它们是通过Illumina外显子芯片（利用T2D-GENES数据设计而成）进行基因分型的。研究人员在12个已知的基因位点和1个新的基因位点中鉴定出了T2D的全基因组显著关联。

亚洲人群中的特殊基因变异

接下来他们分析了GoT2D个体的数据，和6504个患有T2D的病例和6436个对照的外显子组测序数据，这些研究对象来自T2D-GENES项目中的欧洲、南亚、东亚、拉美裔和非洲裔人群。

研究人员在蛋白编码序列的300多万个变异中，发现了一个全基因组范围内与T2D显著关联的变异：该基因变异位于PAX4转录因子上，与东亚人群的T2D患病风险相关。通过分析T2DGWAS基因位点附近的基因，研究人员发现了FES基因附近有与南亚人群T2D患病风险显著关联的位点。

通过分析受这些变异影响的基因，研究人员建立了T2D遗传结构模型，并开始解析影响T2D风险的功能等位基因的信号。

感兴趣的研究人员可通过Accelerating Medicines Partnership的T2D遗传学网站（http://www.type2diabetesgenetics.org/），获得外显子组、基因组和基因分型分析的信息。

相关文献：The genetic architecture of type 2 diabetes. Nature (2016). doi:10.1038/nature18642